急性骨髄性白血病

概要

急性骨髄性白血病は、骨髄芽球に異常が起こって白血病細胞が異常に増える病気であり、日本全国で年間約4,000人が診断されます。この病気は赤血球、血小板、白血球が減少し、貧血の症状や鼻血、出血、発熱などが現れます。
急性骨髄性白血病は進行が速いため、速やかな診断と治療が必要です。19番染色体位置にある「JAK3」遺伝子の劣性遺伝子によって引き起こされる常染色体劣性の病気であり、虫垂やリンパ節が影響を受けます。
自身の遺伝子タイプを調べることで、初期症状が現れた場合は速やかに医療機関の受診を検討することができます。

2. 理論的根拠

チロシンキナーゼは、血液細胞の増殖や分化において重要な役割を果たしており、急性骨髄性白血病を含む多くの悪性腫瘍で異常に活性化されます。
「JAK3」はチロシンキナーゼのJanusキナーゼ（JAK）ファミリーのメンバーであり、サイトカインおよび成長因子受容体によって開始されるシグナルを伝達します。（参考リンク１）
「JAK3」遺伝子の特定領域は「rs3213409」と呼ばれており、「CC型」、「CT型」、「TT型」の3つの遺伝子型が存在します。世界の人口において、「CC型」は97.64%、「CT型」は2.27%、「TT型」は0.01%の割合で存在しており（参考リンク2）、Risk alleleであるTを持っているほど発症リスクが高いことが分かっています。
遺伝子変異は、遺伝子配列を基に作られるタンパク質のアミノ酸配列を変化させ、そのタンパク質の機能を変化させる場合があります。
急性骨髄性白血病の一種である急性巨核芽球性白血病（AMKL）患者を調べた研究から、DNA領域「rs3213409」の「TT型」はV722Iと呼ばれるアミノ酸変異が発見されています。
これは、「JAK3」のタンパク質の722番目のアミノ酸がバリンからイソロイシンに置換される変異です。この変異は、タンパク質の構造変化による機能変化を引き起こし、「JAK3」の異常な活性化が起こります。
これにより、がんモデル細胞では無制御な増殖が観察され、マウスモデルでは巨核芽球性白血病を誘発することが確認されています。これらの発見は、白血病誘発における「JAK3」変異の重要性を示しています。
「JAK3」の変異は常染色体劣性遺伝により遺伝します。遺伝子検査でこれらの変異を特定することにより、急性骨髄性白血病の発症リスクを予測することができる可能性が示されています。

3. 作用機序

遺伝子領域「rs3213409」の「TT型」は、病原性の変異であり、遺伝子の変異によってリンパ芽球性白血病や急性巨核芽球性白血病の原因となることが示唆されています。（参考リンク3）
「JAK3」は造血において重要な役割を果たし、サイトカイン受容体からのシグナル伝達の媒介を行います。サイトカインが受容体に結合すると、「JAK3」が活性化され、サイトカイン受容体がリン酸化されます。
その後、転写活性化因子（STAT）がリン酸化され、STAT因子は核に移動し、リンパ系細胞の生存、増殖、分化に必要な遺伝子の転写因子として機能します。（参考リンク4）
最近の研究では、活性化変異による「JAK3」の異常な活性化が、急性巨核芽球性白血病（AMKL）や皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）などのヒト血液悪性腫瘍でも見られることが示されています。

体表的なDNA領域：急性骨髄性白血病

検査の根拠

細胞中に存在するＤＮＡマップの模式図