てんかん発作（限局性皮質異形成）

• てんかん発作（限局性皮質異形成・FCD）は大脳皮質の神経細胞異常が原因で、薬剤抵抗性てんかんの主要な原因疾患のひとつ
• DNA領域rs4962081のA型変異を持つ人は、がん抑制遺伝子TSC1の機能低下により発症リスクが高い傾向
• 早期の遺伝子検査により発症リスクを把握し、早期発見・適切な治療介入につなげることが可能

概要 神経細胞は、自ら電気を作り、それを信号として、周りの神経細胞とコミュニケーションをとります。この神経細胞による電気信号のネットワークを使って、脳ではさまざまな情報処理が行われています。 しかし、神経細胞の発電量が多すぎると、脳がショートして突然意識を失ったり、身体が痙攣を起こしたりします。この症状を「てんかん発作」といいます。 また、大脳皮質を形作る神経細胞の異常によって、「てんかん発作」を引き起こす病気を「限局性皮質異形成(FCD)」と言います。 大脳皮質は、日常生活や社会活動に欠かせない機能を司っています。近年、「限局性皮質異形成(FCD)」にがん抑制遺伝子が関わっている可能性が指摘されており、そのひとつが「TSC1」です。 「TSC1」は、細胞の分裂・増殖を抑制するタンパク質であり、ある遺伝子型ではこのタンパク質の働きが弱くなることが分かっています。(参考リンク1) そうなることで、細胞分裂・増殖が過剰となり、てんかん発作の要因となる「限局性皮質異形成(FCD)」の一因となっている可能性が研究で示されております。 2. 理論的根拠 「限局性皮質異形成（FCD）」と関連する遺伝子は複数あり、その中に「TSC1」遺伝子が含まれます。また、「rs4962081」というDNA領域は「TSC1」遺伝子内にあり、この領域の遺伝子タイプが「FCD」の発症と関係している可能性が指摘されています。(参考リンク2，3) 遺伝子タイプには、「G型」と「A型」の2つがあり、「GG型」、「GA型」、「AA型」という3つのタイプが存在します。 日本人の遺伝子タイプは、「GG型」が約93.7%で最も多く、「GA型」が約6.2%、「AA型」が約0.1%となっています。一方、世界的には「GG型」が最も多く、約84.5%を占め、「GA型」が約14.9%、「AA型」が約0.7%となっています。(参考リンク4)この傾向は、日本とほぼ同じですが、「GA型」と「AA型」の数がやや多い傾向にあります。 DNA領域「rs4962081」の「A型」は、てんかんの発症と関連している可能性が指摘されています。健常者と比較すると、てんかん患者は「AA型」や「GA型」が多い傾向があることが分かっています。 3. 作用機序 DNAは、アデニン(A)、チミン(T)、グアニン(G)、シトシン(C)の4種類の塩基を繋げた鎖で構成され、塩基配列はタンパク質の設計図を表しています。 塩基配列の変化によって、タンパク質の構造や働きが変化することがありますが、一方で、「rs4962081」というDNA領域においては、塩基がGでもAでも、「TSC1」タンパク質の設計図は変化しません。 このような変異を「サイレント変異」と呼びます。サイレント変異は、タンパク質の設計図自体の変化ではなく、タンパク質を作る過程に影響を与えることで、タンパク質の量や構造が変化することが知られています。(参考リンク5) 「FCD」では、大脳皮質の神経細胞の形成や配置に異常が生じ、それがてんかん発作の原因になると考えられています。 DNA領域「rs4962081」が「FCD」と関連している具体的なメカニズムは不明ですが、DNA領域「rs4962081」の「A型」は「TSC1」の働きを抑制し、細胞の分裂や増殖が過剰になることで、神経細胞の形成や配置、大脳皮質の構築がうまくいかなくなる可能性があります。 以上のことから遺伝子検査により、DNA領域「rs4962081」の遺伝的傾向を事前に知っておくことで、てんかん発作の早期発見・治療に役立つことが期待されます。

てんかん発作は、脳の神経細胞が過剰な電気信号を発生させることで突然意識を失ったり、身体が痙攣を起こしたりする症状です。限局性皮質異形成（FCD: Focal Cortical Dysplasia）は、大脳皮質の神経細胞の形成・配置異常を原因とするてんかん発作を引き起こす疾患です。

てんかん発作の発症メカニズム

神経細胞は電気信号を用いて周囲の神経細胞と情報伝達を行います。この電気信号ネットワークにより脳は情報処理を行いますが、神経細胞の発電量が過剰になると脳がショート状態となり、てんかん発作が発生します。

• 意識消失：突然意識を失い、倒れる
• 痙攣：全身または部分的な筋肉の不随意収縮
• 感覚異常：視覚・聴覚・味覚などの一時的な変化
• 自動症：無意識に口を動かしたり手を動かす反復動作

限局性皮質異形成（FCD）とは何か

限局性皮質異形成（FCD）は、大脳皮質を形成する神経細胞の発達異常によって生じる疾患です。大脳皮質は日常生活や社会活動に欠かせない認知・運動・感覚機能を司っています。

FCDでは神経細胞の形態や配置に異常が生じ、これが繰り返すてんかん発作の原因となります。薬剤抵抗性てんかんの主要な原因疾患のひとつであり、外科的治療が検討されるケースがあります。

FCDに関与するTSC1遺伝子の役割

近年の研究により、FCDにがん抑制遺伝子TSC1が関与している可能性が明らかになっています。TSC1は以下の機能を持つタンパク質です。

• 細胞分裂・増殖の抑制：細胞が過剰に増殖するのを防ぐ
• mTOR経路の制御：細胞の成長・代謝を適切に調節する

特定の遺伝子型ではTSC1タンパク質の働きが弱まり、細胞の分裂・増殖が過剰となることで、神経細胞の形成異常を引き起こす可能性が指摘されています(参考リンク1)。

てんかん発作の主な治療法

DNA領域rs4962081と発症リスクの関係

DNA領域rs4962081はTSC1遺伝子内に位置しており、この領域の遺伝子型がFCDの発症リスクと関連していることが研究で報告されています(参考リンク2, 3)。

• rs4962081にはGG・GA・AAの3つの遺伝子型が存在
• A型変異を持つ遺伝子型（GA型・AA型）の人は、てんかん発作のリスクが高い傾向
• 健常者と比較し、てんかん患者ではAA型・GA型の割合が高い

サイレント変異のメカニズム

rs4962081の変異は、タンパク質の設計図（アミノ酸配列）自体は変化しない「サイレント変異」に分類されます。しかし、設計図が同じでも、タンパク質の合成過程に影響を与えることで、TSC1タンパク質の発現量や構造が変化する可能性が知られています(参考リンク5)。

A型変異がTSC1の機能を抑制することで、細胞分裂・増殖が過剰となり、大脳皮質の神経細胞の形成・配置に異常が生じる可能性があります。

日本人における遺伝子型分布（rs4962081）

日本人はGA型・AA型の割合が世界平均よりも低い傾向にあります(参考リンク4)。遺伝子検査によりrs4962081の遺伝的傾向を事前に把握することで、てんかん発作の早期発見・治療に活用できます。

Q1. てんかん発作（限局性皮質異形成）とは何ですか？

てんかん発作は神経細胞の過剰な電気信号により生じる脳の発作症状です。限局性皮質異形成（FCD）は大脳皮質の神経細胞の形成・配置異常が原因で、繰り返すてんかん発作を引き起こす疾患であり、薬剤抵抗性てんかんの主要な原因のひとつです。

Q2. 限局性皮質異形成（FCD）の原因は何ですか？

FCDの原因は大脳皮質の神経細胞の発達異常です。がん抑制遺伝子TSC1の機能低下が関与しており、細胞分裂・増殖の制御が失われることで神経細胞の形成に問題が生じます。DNA領域rs4962081のA型変異保有者はリスクが高い傾向にあります(参考リンク2, 3)。

Q3. 遺伝子検査でてんかん発作のリスクは分かりますか？

DNA領域rs4962081の遺伝子型を調べることで、FCDに関連するてんかん発作の発症リスク傾向を把握できます。A型変異を持つGA型・AA型の人はリスクが高い傾向にあることが研究で報告されています。

Q4. 限局性皮質異形成（FCD）はどのように治療しますか？

第一選択は抗てんかん薬による薬物療法です。薬物療法で効果が得られない場合、異常な大脳皮質を外科的に切除する手術療法が検討されます。早期診断と治療介入が予後改善に重要です。

Q5. 日本人におけるrs4962081の遺伝子型分布はどうなっていますか？

日本人ではGG型が約93.3％と最も多く、GA型が約6.5％、AA型が約0.1％です。世界全体と比較し、日本人はGA型・AA型の割合が低い傾向にあります（世界:GA型15.1％、AA型0.6％）(参考リンク4)。